Quantitative structure-toxicity relationship study of some natural and synthetic coumarins using retention parameters

Abstract

Four lipophilicity descriptors (R-M(0), b, C-0 and PCl) for twelve coumarin derivatives were determined by reversed-phase thin-layer chromatography in order to analyze the descriptor which best describes the lipophilicity of the investigated coumarins. Moreover, possible chemical toxicity of coumarins, expressed as the probability of a compound to cause organ-specific health effects, was calculated using ACD/Tox Suite program. The quantitative relationships between toxicity and molecular descriptors, including experimentally determined lipophilicity descriptors obtained in current study were investigated using partial least square regression. The best models were obtained for kidney and liver health effects. Quantitative structure-toxicity relationship models revealed the importance of electric polarization descriptors, size descriptors and lipophilicity descriptors. The obtained models were used for the selection of the structural features of the compounds that are significantly affecting their absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity.

Primenom reverzno-fazne tankoslojne hromatografije na dvanaest derivata kumarina određena su četiri parametara lipofilnosti (RM0, b, C0 i PC1). Korelacijom dobijenih rezultata sa izračunatim log P vrednostima utvrđen je deskriptor koji na najbolji način opisuje lipofilnost ispitivanih kumarina. Pored toga izračunata je moguća hemijska toksičnost kumarina, izražena kao verovatnoća uticaja pomenutih jedinjenja na specifične organe (krv, kardiovaskularni sistem, gastrointestinalni sistem, bubrege, jetru i pluća) a koja je izračunata primenom ACD/Tox Suite programa. Dobijene vrednosti toksičnosti korelisane su sa molekulskim deskriptorima i eksperimentalno određenim parametrima lipofilnosti, primenom metode parcijalne regresije najmanjih kvadrata (partial least square regression). Uzimajući u obzir parametre koji opisuju kvalitet modela zavisnosti strukture i toksičnosti, utvrđeno je da su najbolji modeli dobijeni za uticaj kumarina na bubrege i jetru. Svi dobijeni modeli ukazuju na značaj električno polarizacionih deskriptora, kao i deskriptora koji opisuju veličinu i lipofilnost jedinjenja, a upotrebljeni su za utvrđivanje strukturnih karakteristika koje značajno utiču na njihovu apsorpciju, distribuciju, metabolizam, izlučivanje i toksičnost.