Modeling key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and arylpiperazine ligands
Modelovanje ključnih interakcija između druge ekstracelularne petlje dopaminskog D2 receptora i arilpiperazina kao liganada
Apstrakt
Second extracellular loop (ecl2) of the dopamine (DA) D2 receptor is an essential part of the binding pocket of dopaminergic ligands. To form a part of the ligand-binding surface, it has to fold down into the transmembrane domain of the DA receptor. The current study describes the modeling of the D2 DA receptor ecl2 and its interactions with arylpiperazine ligands. In order to model the D2 DA receptor ecl2, several arylpiperazine ligands were used to propose a pharmacophore model. D2 DA receptor ecl2 model was built using Accelrys Discovery Studio. To test the proposed model, docking analysis was performed and key amino acid residues were determined. The proposed receptor-ligand interactions were rationalized and compared with measured binding affinities. It is shown that D2 DA receptor ecl2 significantly participates in the formation of the receptor-ligand complex through aromatic, hydrophobic and polar interaction. Considering them would benefit molecular modeling of G- protein-coupl...ed receptors (GPCRs) and facilitate the design of novel active compounds.
Druga ekstracelularna petlja dopaminskog D2 receptora je esencijalni deo vezivnog mesta receptora. Da bi se definisala gornja strana vezivnog mesta, ona mora da se savije nadole, i orijentiše ka transmembranskom domenu receptora. U ovom radu opisan je proces modelovanja druge ekstracelularne petlje dopaminskog D2 receptora i njene interakcije sa arilpiperazinskim ligandima. Za modelovanje je korišćen Accelrys Discovery Studio paket programa. Predloženi model je testiran doking analizom literaturno dostupnih liganada i poređenjem dobijenih rezultata sa njihovim afinitetom vezivanja za D2 receptor. Određeni su amino-kiselinski ostaci koji stupaju u interakcije sa ligandima. Ključne interakcije su definisane i upoređene sa afinitetima liganada prema receptoru kako bi se predloženim modelom objasnile razlike u eksperimentalnim rezultatima. Naša istraživanja su pokazala da druga ekstracelularna petlja dopaminskog D2 receptora može stupati u različite interakcije sa arilpiperazinskim ligandi...ma koje između ostalih uključuju hidrofobne, aromatične interakcije ali i vodnonične veze. Ova saznanja, u kombinaciji sa predloženim modelom D2 receptora, koji uključuje ekstracelularne petlje, mogu biti od velike koristi prilikom budućeg dizajna novih dopaminergičkih liganada.
Ključne reči:
extracellular loop / dopamine / arylpiperazine / molecular modeling / GPRCIzvor:
Journal of the Serbian Chemical Society, 2012, 77, 3, 259-277Izdavač:
- Serbian Chemical Soc, Belgrade
Finansiranje / projekti:
DOI: 10.2298/JSC111028212S
ISSN: 0352-5139
WoS: 000302393000001
Scopus: 2-s2.0-84859047285
Institucija/grupa
IHTMTY - JOUR AU - Šukalović, Vladimir AU - Šoškić, Vukić AU - Andrić, Deana AU - Roglić, Goran AU - Kostić Rajačić, Slađana PY - 2012 UR - https://cer.ihtm.bg.ac.rs/handle/123456789/1022 AB - Second extracellular loop (ecl2) of the dopamine (DA) D2 receptor is an essential part of the binding pocket of dopaminergic ligands. To form a part of the ligand-binding surface, it has to fold down into the transmembrane domain of the DA receptor. The current study describes the modeling of the D2 DA receptor ecl2 and its interactions with arylpiperazine ligands. In order to model the D2 DA receptor ecl2, several arylpiperazine ligands were used to propose a pharmacophore model. D2 DA receptor ecl2 model was built using Accelrys Discovery Studio. To test the proposed model, docking analysis was performed and key amino acid residues were determined. The proposed receptor-ligand interactions were rationalized and compared with measured binding affinities. It is shown that D2 DA receptor ecl2 significantly participates in the formation of the receptor-ligand complex through aromatic, hydrophobic and polar interaction. Considering them would benefit molecular modeling of G- protein-coupled receptors (GPCRs) and facilitate the design of novel active compounds. AB - Druga ekstracelularna petlja dopaminskog D2 receptora je esencijalni deo vezivnog mesta receptora. Da bi se definisala gornja strana vezivnog mesta, ona mora da se savije nadole, i orijentiše ka transmembranskom domenu receptora. U ovom radu opisan je proces modelovanja druge ekstracelularne petlje dopaminskog D2 receptora i njene interakcije sa arilpiperazinskim ligandima. Za modelovanje je korišćen Accelrys Discovery Studio paket programa. Predloženi model je testiran doking analizom literaturno dostupnih liganada i poređenjem dobijenih rezultata sa njihovim afinitetom vezivanja za D2 receptor. Određeni su amino-kiselinski ostaci koji stupaju u interakcije sa ligandima. Ključne interakcije su definisane i upoređene sa afinitetima liganada prema receptoru kako bi se predloženim modelom objasnile razlike u eksperimentalnim rezultatima. Naša istraživanja su pokazala da druga ekstracelularna petlja dopaminskog D2 receptora može stupati u različite interakcije sa arilpiperazinskim ligandima koje između ostalih uključuju hidrofobne, aromatične interakcije ali i vodnonične veze. Ova saznanja, u kombinaciji sa predloženim modelom D2 receptora, koji uključuje ekstracelularne petlje, mogu biti od velike koristi prilikom budućeg dizajna novih dopaminergičkih liganada. PB - Serbian Chemical Soc, Belgrade T2 - Journal of the Serbian Chemical Society T1 - Modeling key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and arylpiperazine ligands T1 - Modelovanje ključnih interakcija između druge ekstracelularne petlje dopaminskog D2 receptora i arilpiperazina kao liganada VL - 77 IS - 3 SP - 259 EP - 277 DO - 10.2298/JSC111028212S ER -
@article{ author = "Šukalović, Vladimir and Šoškić, Vukić and Andrić, Deana and Roglić, Goran and Kostić Rajačić, Slađana", year = "2012", abstract = "Second extracellular loop (ecl2) of the dopamine (DA) D2 receptor is an essential part of the binding pocket of dopaminergic ligands. To form a part of the ligand-binding surface, it has to fold down into the transmembrane domain of the DA receptor. The current study describes the modeling of the D2 DA receptor ecl2 and its interactions with arylpiperazine ligands. In order to model the D2 DA receptor ecl2, several arylpiperazine ligands were used to propose a pharmacophore model. D2 DA receptor ecl2 model was built using Accelrys Discovery Studio. To test the proposed model, docking analysis was performed and key amino acid residues were determined. The proposed receptor-ligand interactions were rationalized and compared with measured binding affinities. It is shown that D2 DA receptor ecl2 significantly participates in the formation of the receptor-ligand complex through aromatic, hydrophobic and polar interaction. Considering them would benefit molecular modeling of G- protein-coupled receptors (GPCRs) and facilitate the design of novel active compounds., Druga ekstracelularna petlja dopaminskog D2 receptora je esencijalni deo vezivnog mesta receptora. Da bi se definisala gornja strana vezivnog mesta, ona mora da se savije nadole, i orijentiše ka transmembranskom domenu receptora. U ovom radu opisan je proces modelovanja druge ekstracelularne petlje dopaminskog D2 receptora i njene interakcije sa arilpiperazinskim ligandima. Za modelovanje je korišćen Accelrys Discovery Studio paket programa. Predloženi model je testiran doking analizom literaturno dostupnih liganada i poređenjem dobijenih rezultata sa njihovim afinitetom vezivanja za D2 receptor. Određeni su amino-kiselinski ostaci koji stupaju u interakcije sa ligandima. Ključne interakcije su definisane i upoređene sa afinitetima liganada prema receptoru kako bi se predloženim modelom objasnile razlike u eksperimentalnim rezultatima. Naša istraživanja su pokazala da druga ekstracelularna petlja dopaminskog D2 receptora može stupati u različite interakcije sa arilpiperazinskim ligandima koje između ostalih uključuju hidrofobne, aromatične interakcije ali i vodnonične veze. Ova saznanja, u kombinaciji sa predloženim modelom D2 receptora, koji uključuje ekstracelularne petlje, mogu biti od velike koristi prilikom budućeg dizajna novih dopaminergičkih liganada.", publisher = "Serbian Chemical Soc, Belgrade", journal = "Journal of the Serbian Chemical Society", title = "Modeling key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and arylpiperazine ligands, Modelovanje ključnih interakcija između druge ekstracelularne petlje dopaminskog D2 receptora i arilpiperazina kao liganada", volume = "77", number = "3", pages = "259-277", doi = "10.2298/JSC111028212S" }
Šukalović, V., Šoškić, V., Andrić, D., Roglić, G.,& Kostić Rajačić, S.. (2012). Modeling key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and arylpiperazine ligands. in Journal of the Serbian Chemical Society Serbian Chemical Soc, Belgrade., 77(3), 259-277. https://doi.org/10.2298/JSC111028212S
Šukalović V, Šoškić V, Andrić D, Roglić G, Kostić Rajačić S. Modeling key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and arylpiperazine ligands. in Journal of the Serbian Chemical Society. 2012;77(3):259-277. doi:10.2298/JSC111028212S .
Šukalović, Vladimir, Šoškić, Vukić, Andrić, Deana, Roglić, Goran, Kostić Rajačić, Slađana, "Modeling key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and arylpiperazine ligands" in Journal of the Serbian Chemical Society, 77, no. 3 (2012):259-277, https://doi.org/10.2298/JSC111028212S . .